X
تبلیغات
ژنتیک؛علم نوین - آپوپتوز

چکيده زمينه و هدف: آدنوزين ́5- تری فسفات (ATP) نه تنها به عنوان منبع رايج انرژی در تمامی سلول ها به شمار می رود، بلکه در تحريک مسيرهای پيام رسانی داخل سلولی نيز که منجر به آپوپتوز و يا تمايز می شود نيز، نقش ايفا می کند. در طول ساليان گذشته گزارش های متعددی درباره اثرات ضد سرطانی اين ترکيب بر رده های سلولی سرطان‌های مختلف ارائه شده است. همچنين چندين مکانيسم در مورد نحوه عملکرد ATP ارائه شده است و به نظر می رسد مکانيسم اثر ATP تا حدود زيادی بستگی به نوع سلول هدف دارد. در مطالعه حاضر اثرات ATP‌ و مکانيسم عمل آن بر رده سلولی K562‌ به عنوان مدلی برای لوسمی ميلوئيد مزمن (CML) مورد بررسی قرار گرفت. روش بررسی: رده سلولی K562 انسانی پس از کشت، تحت تأثير ATP در غلظت و فاصله های زمانی مختلف قرار گرفت. اثرات ATP بر رشد سلول های K562 با استفاده از آزمون MTT بررسی شد. برای بررسی آپوپتوز از روش های فلوسايتومتری و آزمون قطعه قطعه شدن DNA استفاده شد. محتوای DNA و چرخه سلولی با دستگاه فلوسايتومتر مورد مطالعه قرار گرفت. جهت بررسی مکانيسم اثر ATP‌ اثرات ATPγS (آگونيست غير قابل تجزيه ATP) و نوکلئوتيدهای حاصل از تجزيه ATP (آدنوزين، ADP و AMP) بر روی سلول های K562‌ مطالعه شد. از دی پريدامول برای بررسی ورود آدنوزين به داخل سلول و از يوريدين برای بررسی القاء قحطی پيريميدينی استفاده شد. يافته ها: داده های حاصل از مطالعه ما نشان داد که ATP در فواصل زمانی 24 تا 72 ساعت و در غلظت های بين 100 تا 1000 ميکرومولار سبب مهار رشد و توقف چرخه سلولی در مرحله S گرديد. اين اثرات ATP‌ به وقوع مرگ سلولی از نوع آپوپتوز منجر گرديد. همچنين مطالعه مکانيسم عمل ATP‌ در سلول K562 نشان داد که اين نوکلئوتيد از طريق تبديل به آدنوزين و سپس القاء قحطی پيريميدينی اثرات خود را اعمال می کند. نتيجه‌گيری: با توجه به نتايج به دست آمده از مطالعه حاضر، از آنجايی که روش های درمانی کنونی CML که بيشتر آنها مبتنی بر شيمی درمانی است تاکنون چندان مؤثر واقع نشده‌اند و همراه اثرات جانبی از جمله مقاومت دارويی می باشند، ATP با توجه به خاصيت های قوی مهار رشدی و القاء آپوپتوز در سلول های K562، می تواند به عنوان ترکيبی مؤثر در درمان اين لوسمی به صورت يک دارو و يا در ترکيب با داروهای ديگر مد نظر قرار گيرد. کليد واژه ها: ATP، آپوپتوز، آدنوزين، لوسمی ميلوئيد مزمن، K562


برچسب‌ها: آپوپتوز

مقدمه: لوسمی يک بيماری بدخيم محسوب می شود که در آن پيشرفت بيماری در سطح سلول های CD34+، اثرات عمده ای در مقاومت به دارو و عود مجدد بيماری داشته و همزمان، پروتئين های مهار کننده ی آپوپتوز (IAPs) نظير Survivin و نيز پروتئين P-Glycoprotein به عنوان محصول ژن مقاومت به دارو در اين سلول ها سبب بروز مقاومت به آپوپتوز و در نهايت مقاومت به دارو و شيمی درمانی می شود. اخيرا گزارش شده است که آدنوزين ́5-تری فسفات (ATP) قادر به مهار رشد و القای آپوپتوز در چندين رده ی سلولی ميلوئيدی می باشد که در اين ميان، رده ی سلولی K562‌ به عنوان مدلی برای لوسمی ميلوئيد مزمن (CML) دارای خصوصيات ويژه ای در بيان Survivin و ساير ژن های مرتيط با مقاومت دارويی می باشد. به همين منظور در مطالعه ی حاضر اثر ATP‌ بر رده ی سلولی K562 و بيان ژن Survivin و واريانت های پيرايشی آن مورد مطالعه قرار گرفته است. روش بررسی: رده ی سلولی K562 انسانی پس از کشت، تحت تأثير ATP در غلظت و فواصل زمانی گوناگون قرار گرفت. اثرات ATP بر رشد و زيستايی سلول های K562 با استفاده از شمارش سلولی توسط هموسايتومتر و آزمون دفع رنگ تريپان بلو بررسی شد. برای بررسی آپوپتوز ميکروسکوپ فلورسانت و آزمون قطعه قطعه شدن DNA استفاده شده بيان ژن Survivin و واريانت های پيرايشی آن با استفاده از تکنيک RT-PCR نيمه کمی مورد ارزيابی قرار گرفت. نتايج: مطالعه ی حاضر نشان می دهد که ATP سبب مهار رشد وابسته به زمان و غلظت و القای آپوپتوز می شود. همچنين ATP سبب کاهش بيان ژن Survivin و واريانت ضد آپوپتوزی Sur-3B‌ آن می گردد(05/0P<). سطح بيان ديگر واريانت های پيرايشی (ΔEx3، 2b، 2α و 3α) تغيير معناداری نشان نمی دهد. نتيجه گيری: با توجه به اثر ATP در کاهش بيان Survivin و واريانت پيرايشی Sur-3B و القای آپوپتوز اين ترکيب می تواند در کنار ساير ترکيبات دارويی برای کاهش مقاومت دارويی مورد استفاده قرار گيرد.


برچسب‌ها: آپوپتوز

تاريخ : جمعه 23 فروردین1392 | 1:0 AM | نویسنده : عاطفه خادم الحسینی

آپوپتوز

آپوپتوز (apoptosis) در موجودات پرسلولی تکامل پیدا کرده، مکانیسمی برای حذف سلول های ناخواسته است. ممکن است از طریق یک گیرنده یا کشف سلول های آسیب دیده راه اندازی شود. این فرآیند، مراحل آنزیمی هماهنگی را در بر می گیرد و با فعال شدن پروتئازها انجام می شود. آپوپتوسیس باید به دقت کنترل شود، به همین دلیل در هر مرحله آن مولکول های ویژه ای وجود دارد که آن را کنترل می کنند.
 

در طول آپوپتوسیس خیلی از اندامک های سلول از جمله میتوکندری و اسکلت سلولی تغیی می کنند. همچنین با فعال شدن نوکلئازها DNA نیز تخریب می شود.

در دوران جنینی مرگ برنامه ریزی شده سلول یک فرآیند حیاتی به حساب می آید و برای اینکه رشد و نمو به طور کامل انجام گیرد، باید آپوپتوسیس خیلی دقیق تنظیم شود.

با مطالعه روی کرم سینورابدیتیس الگانس جزئیات فرآیند آپوپتوسیس مشخص شده است .همچنین با مطالعه رشد و نمو این کرم، سه تا از ژنهایی که در این فرآیند اهمیت زیادی دارند نیز مشخص شد.

این ژنها را Ced-3 و Ced-4 و Ced-9 نامیدند. ژنهای  Ced-3 و Ce4 برای انجام آپوپتوسیس ضروری می باشند، در حالیکه ژن Ced-9 مانع انجام مرگ برنامه ریزی شده سلول می شود. Ced-3 و Ced-4 در بر هم کنش با Ced-9 تنظیم می شوند.

این ژنها در طول تکامل حفظ شده اند و هومولوگ های آنها در پستانداران شناسایی شده است. به عنوان مثال اولین هومولوگ ژن Ced-3 که در پستانداران شناسایی شد، ژن ICE و هومولوگ ژن Ced-4 در پستانداران Apaf-1 و هومولوگ Ced-9 ژن Bcl-2 می باشد.

ویژگی های آپوپتوز

تغییرات میتوکندری، فعال شدن پروتئازها و قطعه قطعه شدن کروماتین وقایع کلیدی آپوپتوسیس هستند. با شروع آپوپتسیس حجم سلول کاهش می یابد، سیتوپلاسم آن اسیدی می شود، سازماندهی اسکلت سلولی تغییر می کند، سلول اتصال خود را با سلول های دیگر و با ماتریکس خارج سلولی از دست می دهد. میزان کلرید پتاسیم آن کاهش می یابد. تعادل یونها از جمله یون هیدروژن و کلسیم تغییر می کند. همچنین فعالیت کینازها و G پروتئین ها نیز تغییر می کند. مسیرهای سیگنالی متنوع که برای بقاء سلول لازمند غیر فعال می شود.

سلول های آپوپتوتیک شده قبل از اینکه غشاء خود را به طور کامل از دست دهند، بوسیله سلول های فاگوسیت حرفه ای جذب می شوند. این کار مانع ریختن محتویات این سلول ها در فضای بین سلولی می شود. اهمیت این موضوع زمانی آشکار می شود که سلول ها التهاب یافته باشند.

میتوکندری اندامک پیچیده ای است. دارای غشاء خارجی، غشاء داخلی و فضای بین دو غشاء می باشد. از آنجایی که میتوکندری در تولید ATP نقش دارد، در تنظیم آپوپتوسیس اهمیت زیادی دارد. در غشاء داخلی آن یک سیستم انتقال الکترون وجود دارد. سیتوکروم C یک ناقل الکترون در فضای بین دو غشاء می باشد. یک کوفاکتور برای فعال شدن پروتئازها می باشد.

در هنگام آپوپتوسیس دو تغییر عمده در میتوکندری رخ می دهد. غشاء داخلی آن دپلاریزه می شود و سیتوکروم C از دست می دهد. سیتوکروم C از زنجیره انتقال الکترون جدا می شود و از میتوکندری به سیتوپلاسم می رود و در فعال شدن برخی از Caspases مشارکت می کند. از طرف دیگر از دست دادن سیتوکروم C مانع رسیدن الکترون ها به اکسیژن می شود (در میتوکندری) الکترون ها در Ubiquinone متوقف می شود و باعث تولید superpxides می شود. به همین دلیل است که در آپوپتوسیس محصولات رادیکال آزاد به میزان زیادی تولید می شود.

مشارکت میتوکندری در وقایع آپوپتوسیس با گروهی از ژن های خانواده Bcl-2 تنظیم می شود.

Bcl-2 از بازدارنده های آپوپتوسیس است و مانع ازاد شدن سیتوکروم C از میتوکندری می شود. در حالیکه فعال کننده های آپوپتوسیس باعث افزایش آزادسازی سیتوکروم C می شود.

تغییرات هسته

در هنگام آپوپتوسیس لامین ها (پروتئین هایی که اسکلت هسته را تشکیل می دهند) بوسیله یک یا چند (پروتئاز پروتئولیز می شوند. در نتیجه هسته متراکم و قطعه می شود. DNA بوسیله چندین اندونوکلئاز از جمله DNaseІ و DNaseП تجزیه می شود.

 

انواع caspases (پروتئازهای مرگ)

Caspases را به ۳ گروه تقسیم می کنند:

گروه اول: شامل InterLukin-1β-converting Enzyme یا ICE می باشد.

گروه دوم: effector caspases

این گروه بسیاری از پیش ماده های پروتئینی درون سلولی را در طول آپوپتوسیس تجزیه می کند.

گروه سوم: Signaling caspases

 
فعال شدن Caspases

Caspases ممکن است از چندین راه فعال می شوند. یک راه اصلی فعال شدن آنها به این صورت است که سیگنال های خارج سلولی از طریق گیرنده های مرگ مانند Fas، TNFR و TRAIL باعث فعال شدن انواع Caspase می شوند و نهایتا آپوپتوسیس رخ می دهد.

 
پیامدهای کاهش آپوپتوسیس

در طول رشد و نمو عدم وجود آپوپتوسیس در مکان های اختصاصی و نیز در زمان های معین باعث ایجاد اختلالات رشد و نموی می شود.

در سیستم ایمنی برای اینکه بیماری های خود ایمنی رخ ندهد، لازم است که سلول های لنفوسیت T که در این زمینه نقش دارند (علیه سلول های بدن فعال می شوند) حذف شوند. سیگنال هایی که در حذف این لنفوسیت ها نقش دارند یک یا چند گیرنده سطح سلول از جمله گیرنده fas را شناسایی می کنند به همین دلیل گیرنده fas به میزان زیادی بر روی لنفوسیت ها بیان می شود. این گیرنده وسیله ای است برای از بین رفتن سلول های T ناخواسته (سلول های T که در بیماری خود ایمنی نقش دارند.)

در انسان جهش روی  fas باعث بروز بیماری Lampho prolirerative می شود در این بیماری آپوپتوسیس در سلول های (T(CD3-CD4-CD8 انجام نمی گیرد، در نتیجه بیماری خود ایمنی تشکیل می شود.

در نواحی مانند بیضه لیگاند  FAS به میزان خیلی زیاد بیان می شود تا مانع زنده ماندن طولانی سلول های Tشوند چون سلول های T علیه اسپرم پاسخ ایمنی ایجاد می کنند (سلول های اسپرم را به عنوان جسم خارجی می شناسد).

سلول های بدخیم ممکن است زمانی بوجود آیند که در فرآیند آپوپتوسیس آنها اختلال رخ داده باشد. بطور کلی اولین قدم در سرطانی شدن سلول ها ایجاد اختلال در آپوپتوسیس آنها می باشد و امروزه تنظیم آپوپتوسیس به عنوان کلیدی برای درمان سرطان بررسی می شود. در بسیاری از تومورهای بدخیم جهش بر ژن P53 مشاهده شده است بنابراین ژن P53 باعث افزلیش آپوپتوسیس می شود.


برچسب‌ها: آپوپتوز

تاريخ : جمعه 23 فروردین1392 | 0:58 AM | نویسنده : عاطفه خادم الحسینی

سابقه و هدف: آپوپتوز يا مرگ برنامه ريزی شده سلول، فرآيندی از خودکشی سلول است و پرتوهای يونيزان با صدمه به DNA سلول، موجب تحريک و سوق دادن آن به آپوپتوز می شوند. در تحقيق حاضر تاثير اشعه X روی القای آپوپتوز در سلول های لوکمی انسان (HL60) و همچنين مکانيسم اثر محافظتی سيتوکين SCF در مهار آپوپتوز ناشی از اشعه X مورد بررسی قرار گرفته است.
مواد و روش ها: سلول های HL60 در معرض 5 گری اشعه X قرار گرفته و تاثير زمان در افزايش درصد آپوپتوز در سلول ها مورد بررسی قرار گرفت و سپس گروهی از سلول ها يکساعت قبل از پرتوگيری سيتوکين SCF مهارکننده های مسيرهای داخل سلولی MAPK،P13K و PCK را دريافت کردند و سپس تغيير در روند آپتوپوز در سلول ها مورد ارزيابی قرار گرفت.
يافته ها: نتايج نشان می دهد که اشعه X موجب القای آپوپتوز در سلول ها می شود، به طوری که با افزايش زمان از 12 تا 60 ساعت بعد از پرتودهی به تدريج درصد آپوپتوز در سلول ها افزايش می يابد. انکوبه سلول ها با SCF قبل از پرتودهی موجب کاهش آپوپتوز می شود، اين اثر کاهش آپوپتوز، توسط مهار کننده ERK سرکوب می گردد، در صورتی که مهارکننده های PCK و P13K قادر به مهار مسير داخل سلولی القای شده توسط SCF نمی باشند.
استنتاج: نتايج اين مطالعه نشان می دهد که SCF با اثر تحريک فعال سازی پروتيين های مسير MAPK موجب افزايش مقاومت و همچنين بقای سلول در برابر عوارض سوء ناشی از اشعه X در سلول هايHL60 می شود و سلول ها را در برابر اشعه با مکانيسم داخل سلولی و مرتبط با پروتيين های M‏APK محافظت می کند.


برچسب‌ها: آپوپتوز

تاريخ : جمعه 23 فروردین1392 | 0:57 AM | نویسنده : عاطفه خادم الحسینی
هدف: بررسي اثرات ضد آپوپتوز دپرنيل در اعصاب حسي ريشه هاي پشتي نخاع. حيوانات: موش رت سفيد نژاد Sprague – Dawley‘ محل عمل: عصب سياتيك و گانگليون هاي ريشه هاي پنجم پشتي نخاع. روش: عصب سياتيك موشهاي صحرايي نوزاد (سه روزه) در ناحيه پشتي ران قطع گرديده و اثرات ضدآپوپتوزدپرنيل در مقادير 1‎/000 ‘1‘ 10‘ 25و 50 ميليگرم در كيلوگرم در 5 گروه شش تايي از موشهاي عمل شده با حيوانات گروه كنترل مورد مقايسه و ارزيابي قرار گرفت. نتايج: دپرنيل باعث جلوگيري از كاهش آپوپتوتيك نورونها به صورت معني داري (05‎/0P<) گرديده و در بين گروههاي آزمايشي‘ در گروه 25 ميليگرم در كيلوگرم بيشترين اثر را داشته است. تجزيه و تحليل آماري: مقايسه نتايج حاصل از گروههاي آزمايشي با نتايج گروه كنترل و آناليز آنها با استفاده از آزمون تي و آزمون آناليز واريانس يكطرفه. نتيجه گيري: دپرنيل‘ اثرات ضد آپوپتوتيك خود را با جلوگيري از آپوپتوز حاصل از آكسوتومي و آپوپتوز خود به خودي بعد از تولد در نورونهاي حسي ريشه هاي پشتي نخاع اعمال نموده است.
برچسب‌ها: آپوپتوز

تاريخ : جمعه 23 فروردین1392 | 0:56 AM | نویسنده : عاطفه خادم الحسینی
سابقه و هدف: مطالعات گذشته اثرات زيستی کمپلکس ‌ های واناديوم را نشان داده ‌ اند. هدف از اين مطالعه ارزيابی خاصيت ضدتکثيری و القای آپوپتوز ترکيب جديد و سنتزی شيف باز واناديوم بر روی رده سلولی K562 لوسمی می ‌ باشد.

  مواد و روش ها: برای ارزيابی ميزان سميت ترکيب فوق پس از کشت رده سلولی k562 در محيط کشت RPMI سلول ‌ ها با غلظت ‌ های) 25-400 ميکروگرم در ميلی ليتر) ترکيب ياد شده به مدت 48 ساعت انکوبه گرديدند. همچنين ميزان فعاليت حياتی سلول ‌ ها با روش MTT بررسی شده است. برای بررسی اثرات توقف چرخه سلولی سلول ‌ ها تحت تاثير غلظت 150 ميکروگرم بر ميلی ليتر از شيف- باز ‌ واناديوم مورد مطالعه با رنگ آميزی PI و توسط دستگاه فلوسايتومتری ارزيابی شده است. درصد آپوپتوز القايی به دنبال تيمار سلول ‌ ها با غلظت ‌ های 350 ،250، 150 ميکروگرم بر ميلی ليتر و در طی سه زمان انکوباسيون 48 ،24، 12 ساعت با استفاده از کيت Annexin-PI توسط دستگاه فلوسايتومتری ارزيابی شده است. همچنين آناليز چرخه سلولی در غلظت 150 ميکروگرم بر ميلی ليتر از ترکيب شيف- باز واناديوم در مدت زمان 24 ساعت نيز توسط دستگاه فلوسايتومتری سنجيده شده است. اين مطالعه برگرفته از پايان ‌ نامه دانشجويی می ‌ باشد.

يافته ‌ ها: با افزايش غلظت شيف- باز اکسوواناديوم به صورت وابسته به غلظت، درصد بقای سلول ‌ ها کاهش می ‌ يابد، به ‌ طوری که در غلظت ‌ های 350، 250، 150ميکروگرم بر ميلی ليتر از ترکيب شيف- باز واناديوم در مدت زمان 48 ساعت ميزان بقای سلول ‌ ها به ترتيب 80، 85، 90 درصد می ‌ باشد. با در معرض قرار گرفتن سلول ‌ های K562 در برابر ترکيب اکسوواناديوم منجر به القای آپوپتوز به صورت وابسته به غلظت و زمان می ‌ گردد. بيشترين درصد آپوپتوز (11/34 % ) در مدت زمان تيمار 48 ساعت رخ می ‌ دهد. که در غلظت 350 ميکروگرم بر ميلی ليتر می ‌ باشد.

  بحث و نتيجه گيری: نتايج اين بررسی نشان می ‌ دهد که اين ترکيب واناديوم سنتزی در يک دوز غيرسيتوتوکسيک اثرات القای آپوپتوز و اثرات ضدتکثيری را دارا است و می ‌ تواند به عنوان کانديدايی جهت يافتن داروهای ضدسرطانی جديد مورد توجه قرار گيرد.


برچسب‌ها: آپوپتوز

تاريخ : جمعه 23 فروردین1392 | 0:54 AM | نویسنده : عاطفه خادم الحسینی

تخریب برنامه ریزی شده سلول 

•مرگ برنامه ریزی شده سلولی  یا آپوپتوز در جانداران پر سلولی نقش مهمی را در از بین بردن بافتهای اضافی ایفا می کند و نیز در حفظ شکل موجود زنده موثر است.
•در بزرگسالی نیز برای حفظ هموستاز بافت ضروری است. آپوپتوز بدنبال یک القای سیگنالی مانند اکسیژن فعال و نیتروژن ویژه اتصال لیگاند به گیرنده مرگ ، عدم تعادل در تنظیم کلسیم و تغییرات در ترکیب و فراوانی لنفوسیت B  و نیز از دست دادن قسمت عمده ای از ژنوم هسته ای سبب فعال شدن آپوپتوز شود
•بدنبال این القا، مرگ سلولی با مراحلی از هضم سیتوپلاسم تا حذف اندامکها و در نهایت متلاشی شدن هسته سلول با کمک پروتئاز ها (کاسپازها) در حضور ALF عوامل القا کننده آپوپتوز ، تکه های متلاشی شده ناشی از آپوپتوز توسط سلولهای مجاور و یا ماکروفاژها فاگوسیته می شوند.

 نقش آپوپتوز

•در بافتهای تکثیر شونده چون اپی تلیال روده ای آپوپتوز به حفظ و ثابت نگه داشتن تعداد سلولها و با معماوی بافت عمل می کند.
•و با توجه به تکثیر بافتهای اپیتلیال روده کوچک عمل آپوپتوز ضمن حفظ تعداد و شکل بافت با حذف سلولهای زاید از سرطانی شدن بافت جلوگیری می کند
•و در مقابل نقش اپوپتوز در عضلات روده ای کمتر مشخص شده است عضلات تک هسته ای روده ای به تعداد نسبتا ثابتی وجود دارد .
•که این محتملاً وابسته به این واقعیت که اپوپتوز نقش مهمی در آتروفی عضلات اسکلتی دارد.
•اختلالاتی چون نارسایی قلبی ، آسیبهای عضلانی ، آسیب به نورون حرکتی ، قطع عصب عضله ، آسیب نخاع ، دیستروفی عضلانی و آتروفی عضلانی وابسته به عدم تحرک و نیز افزایش آپوپتوز در اثر کاهش ورزش است.
•هشت هفته تمرین ورزشی در کاهش آپوپتوز ناشی از بی تحرکی موثر بوده است
•آپوپتوز در اثر ورزش شدید کاهش نشان نمی دهد و  آتروفی رخ می دهد.
 
 
نتیجه گیری:
 
•به تازه گی تعدادی از مطالعات انجام شده دلالت می کند که آپوپتوز در توسعه آتروفی عضله اسکلتی نقش دارد که آتروفی ناشی از قطع عصب ، از بین رفتن جاذبه ، پیری ، سوء هاضمه آسیب ستون فقرات ، سیگنالهای آپوپتوز را اغاز می کند آپوپتوز سلولهای بنیادی و یا بینابینی در عضلات اسکلتی منجر به لاغری و آتروفی عضلانی می شود.

برچسب‌ها: آپوپتوز

تاريخ : جمعه 23 فروردین1392 | 0:53 AM | نویسنده : عاطفه خادم الحسینی

چکيده زمينه و هدف: هرگونه اختلال در جريان طبيعی ادرار تحت عنوان اوروپاتی انسدادی خوانده می‌شود. انسداد در نهايت می‌تواند به هيدرونفروز، آتروفی و حتی تخريب کامل عملکرد کليه منجر شود. لوزارتان داروی مهارکننده‌ی گيرنده‌ی نوع I آنژيوتانسين II می‌باشد. از اين دارو برای درمان فشار خون بالا و کنترل نارسايی احتقانی قلب استفاده می‌شود. از طرف ديگر نشان داده‌اند که لوزارتان دارای اثر حفاظتی در بعضی از بافت‌ها متعاقب آسيب‌های مختلف است. هدف از اين مطالعه تعيين اثر لوزارتان بر آپوپتوز در بافت کليه متعاقب انسداد کامل يک‌طرفه‌ی حالب در موش صحرايی می‌باشد. روش بررسی: در اين مطالعه تجربی، موش‌های صحرايی نر نژاد اسپراگ دالی به صورت تصادفی به پنج گروه ده تايی تقسيم شدند. در گروه اول يا کنترل، حلال دارو، در گروه دوم (unilateral ureteral obstruction, UUO) بعد از انسداد يک‌طرفه‌ی حالب، حلال دارو و در گروه سوم (UUO/losartan UUO/LOS) لوزارتان با دوز 60 ميلی‌گرم در کيلو‌گرم تجويز شد. در گروه چهارم (Sham) و پنجم (Sham/LOS) حيوانات جراحی شدند، ولی مجرای حالب مسدود نشد. کليه‌ی داروها يک‌بار در روز به مدت پانزده روز (شروع يک روز قبل از جراحی) به صورت خوراکی تجويز شدند. تغييرات آپوپتوتيک بافت کليه، در روز چهارده بعد از جراحی در کليه‌ی چپ گروه های مختلف به روش تانل بررسی شد. يافته‌ها: نتايج مطالعات پاتولوژيک نشان داد که در گروه UUO، انسداد يک‌طرفه‌ی حالب موجب القای آپوپتوز (33/1±52/15) در سلول‌های توبولی بافت کليه می‌شود. تجويز لوزارتان حين انسداد حالب در گروه UUO/LOS توانست تعداد سلول‌های آپوپتوتيک (93/0±24/5) را متعاقب انسداد حالب در بافت کليه به طور معنی دار (05/0p<) کاهش دهد. تفاوت معنی‌دار بين گروه کنترل (26/0±91/0)، Sham (29/0±17/1) و Sham/LOZ (47/0±16/2) مشاهده نشد. نتيجه‌گيری: نتايج مطالعه نشان داد که انسداد حالب باعث القای آپوپتوز در بافت کليه ‌گرديد و تجويز هم‌زمان لوزارتان باعث کاهش تعداد سلو‌ل‌های آپوپتوتيک شد.


برچسب‌ها: آپوپتوز

تاريخ : جمعه 23 فروردین1392 | 0:51 AM | نویسنده : عاطفه خادم الحسینی
 

هنگامی که سلولی در بدن نیاز نباشد با فعال شدن مرگ درون سلولی به سوی خودکشی سوق داده می شود. بنابراین فرایند مزبور مرگ برنامه ریزی شده سلولی و یا اصطلاحا اپوپتوز می گویند. میزان اپوپتوز در جنین و بافت های بزرگسالان زیاد است. برای مثال در تکوین دستگاه عصبی مهره دارن بیش از نیمی از سلولهای عصبی پس از ایجاد می میرند. دستها و پاهای انسان در طی دوران تکوین جنینی از طریق اپوپتوز شکل می گیرند. از بین رفتن دم در قورباغه بالغ طی فرایند دگردیسی از طریق اپوپتوز اتفاق می افتد.اپوپتوز یک سیستم دفاعی مهم در برابر سرطان است. ژن P53 در اپوپتوز نقش دارد. همچنین اگر میزان تخریب DNA به حدی باشد که سلول قادر به تعمیر ان نباشد سلول به سمت اپوپتوز می رود. برخلاف اپوپتوز سلولهایی که در پاسخ به اسیب بافتی میمیرند تغیرات مورفولوژیکی متفاوتی را نشان میدهند که به این حالت نکروز (necrosis) گویند . معمولا سلولهای که این روند را متحمل میشوند متورم شده و محتویات خود را رها میکنند که میتوانند به سلولهای اطراف آسیب رسانده و در نهایت باعث التهاب گردند.

     

   آپوپتوز ( APOPTOSIS )

 


                  مسیر اپوپتوز                                    مسیر نکروز

      


برچسب‌ها: آپوپتوز

تاريخ : جمعه 23 فروردین1392 | 0:50 AM | نویسنده : عاطفه خادم الحسینی

لوسمی ميلوئيدی مزمن (Chronic Myelogenous Leukemia: CML) يکی از انواع شايع لوسمی‌ها است. برای درمان اين بيماری ترکيبات مختلفی تاکنون برای القای تمايز و آپوپتوز ارائه شده است. ولی به دليل مقاومت دارويی سلول‌های سرطانی اين ترکيبات موثر نبوده اند. يکی از ترکيباتی که خواص ضد سرطانی قوی از خود نشان می‌دهد خانواده کرومن‌ها می‌باشند. در اين مطالعه تاثير يکی از مشتقات خانواده کرومن‌ها، از نظر سيتوتوکسيسيتی و آپوپتوز بر روی سلول‌های لوسميک K562 به عنوان مدل لوسمی ميلوئيدی مزمن بررسی شده است. رده سلولی لوسميک K562 انسانی پس از کشت، تحت تاثير دارو در غلظت‌های مشخص (nm30-5) و فاصله‌های زمانی مختلف (24-96 ساعت) قرار گرفت. اثرات دارو بر روی رشد سلول‌های K562 با استفاده از آزمون MTT و زنده بودن سلول با استفاده از شمارش سلولی توسط هموسايتومتر و آزمون دفع رنگ تريپان بلو مورد مطالعه قرار گرفت. برای بررسی آپوپتوز از ميکروسکوپ فلورسانت و آزمون قطعه قطعه شدن DNA استفاده گرديد. در اين مطالعه دارو در فواصل زمانی 24-96 ساعت و در غلظت‌های بين nm30-10 سبب مهار رشد سلولی و در غلظت‌های nm 30-15 باعث کاهش زنده ماندن (Viability) می‌شود. با توجه به اثر القای آپوپتوز اين ترکيب می‌تواند در کنار ساير ترکيبات دارويی برای کاهش مقاومت دارويی مورد استفاده قرار گيرد. براساس نتايج بدست آمده از اين تحقيق می‌توان نتيجه گرفت اين دارو می‌تواند آپوپتوز را در سلول‌های K562 القا کند و به عنوان کانديدای مناسبی برای درمان بدخيمی‌های هماتوژيک معرفی شود.


برچسب‌ها: آپوپتوز

تاريخ : جمعه 23 فروردین1392 | 0:47 AM | نویسنده : عاطفه خادم الحسینی

چکيده زمينه و هدف: آپوپتوز يا مرگ برنامه‌ريزی شده سلول، مکانيسم مهم هوموستاز سلولی است. محرک‌های فيزيولوژيک و پاتولوژيک سبب ايجاد آپوپتوز می‌شوند. اختلال در آپوپتوز منجر به بيماری‌های مختلف از قبيل بيماری خود ايمنی، سرطان، مقاومت تومور به دارو و ايدز می‌گردد. برای بررسی آپوپتوز از روش‌های مختلفی استفاده می‌شود. روش‌های متداول بررسی آپوپتوز عبارتند از: بررسی سيتوتوکسيسيتی، تغييرات مورفولوژی، الگوی نردبانی DNA، روش TUNEL و فلوسيتومتری. در روش‌های بررسی آپوپتوز، انتخاب روش به سيستم سلولی، ماهيت ماده القاء کننده آپوپتوز و اطلاعاتی مورد نظر و محدوديت‌های تکنيکی بستگی دارد. در اين مقاله مروری روش‌های بررسی آپوپتوز مورد بحث قرار گرفته است. واژه‌های کليدی: آپوپتوز، مرگ سلولی، فلوسيتومتری، فراگمنتاسيونDNA


برچسب‌ها: آپوپتوز

تاريخ : جمعه 23 فروردین1392 | 0:46 AM | نویسنده : عاطفه خادم الحسینی

-1 مقدمه

واژه آپوپتوز براي اولين بار در سال 1972 ميلادي توسط محققي بنام كر 1 جهت توصيف مرگ فيزيولوژيك سلولي بر اساس تغييرات مورفولوژيكي و تمايز آن از نكروز معرفي شد.(1)آپوپتوز كلمة يوناني است و به معني برگ ريزان مي باشد . اغلب منابع دو واژة آپوپتوز و مرگ برنامه ريزي شدة سلول را مترادف هم به كار برده، عده اي ديگر نيز آپوپتوز را مهمترين نوع مرگ برنامه ريزي شدة سلولي قلمداد كرده اند. اين محققان مرگ برنامه ريزي شدة سلولي را به صورت يك عنوان كلي جهت بيان و توصيف مرگ فيزيولوژيك سلولي به كار برده و آن را برحسب عامل ايجاد كنندة مرگ سلولي، مكانيسم عمل، تغييرات مورفولوژيك و بيوشيميايي به دو نوع مرگ برنامه ريزي شدةآپوپتوزي 2 و مرگ برنامه ريزي شدة غيرآپوپتوزي 3 تقسيم بندي مي نمايند. ( 2)

آپوپتوز مرگ فيزيولوژيك سلولي است كه در شرايط طبيعي سبب حذف سلول هاي پير، آسيب ديده، اضافي و مضر مي شود و براي تكامل و هوموستاز بافتي ضروري است . آپوپتوز خود در ترميم و نوسازي بافتي و نيز حذف سلول هاي واكنشگر نقش دارد. ( 3) هرگونه اختلال در روند آپوپتوز، منجربه بيماري مي شود كه مي تواند ناشي از كاهش مرگ سلولي

باشد كه منجر به ايجاد و رشد سلول هاي سرطاني و يا اختلالات خود ايمني مي گردد. بالعكس افزايش غير طبيعي مرگ سلولي در بيماري هايي نظير اختلالات نورودژنراتيو و ايدز ديده مي شود .( 4) داروهاي شيمي درماني سبب القاء آپوپتوز در

سلول هاي سرطاني مي شوند.(5-7)

2-آپوپتوز و نكروز:

دو مكانيسم اصلي مرگ سلولي عبارتند از : آپوپتوز ونكروزكه اين دو با هم تفا وت هايي دارند(  3و 8و 9 )كه مي توان به شرح زير خلاصه كرد:

-          آپوپتوز مرگ فيزيولوژيك سلولي است و در طي تحريكات خاصي اتفاق مي افتد . در حالي كه نكروز مرگ پاتولوژيك سلول بوده و در طي آسيب هاي شديد به سلول از قبيل هيپوكسي، هيپرترمي و سموم خارجي، اين نوع مرگ سلولي اتفاق مي افتد. نكروز فرايند غير فعال است و در غيابATP نیز اتفاق می افتد ، در حالي كه فرايند آپوپتوز فعال بوده و به انرژي وابسته است.

-          درفرايند آپوپتوز سلول چرو كيده و كوچك مي شود در حاليكه در نكروز سلول متورم و بزرگ مي شود.

-          در آپوپتوز غشاء سيتوپلاسمي به صور ت اجسام آپوپتوتيك درمي آيند ، د ر حالي كه در نكروز غشاء تخريب مي شود و سبب آزاد شدن محتويات داخل سلولي ميشود.

-          ارگانلهاي سيتوپلاسمي در فرايند آپوپتوز دست نخورده باقي مي مانند، در حالي كه در نكروز تخريب مي شوند.

-           - تراكم كروماتين و قطعه قطعه شدن آن در روند آپوپتوز مشاهده مي گردد.

- در بافت وقوع نكروز همراه با واكنش هاي التهابي است، درحالي كه آپوپتوز بدون التهاب رخ ميدهد.

 

 

 

3- مسير هاي آپوپتوزي

3-1- مسير خارجي يا آپوپتوز القاء شده توسط گيرنده هاي مرگ

در غشاء پلاسمايي اغلب سلول ها گيرنده هاي مرگ وجود دارد. گيرنده هاي مرگ، اعضاء ابرخانوادة گيرندة فاكتورمي باشند . زماني كه اين گيرنده ها ( TNF) نكروز دهنده تومور 4توسط ليگاندهاي مربوطه تحريك شوند، سبب فعال شدن  كاسپازها و القاءآپوپتوز مي گردند . ويژگي اين ابر خانواده وجود توالي غني از سيستئين در بخش خارج سلولي است . اين

گيرنده ها در بخش سيتوپلاسمي خود داراي توالي به نام ناحيه مرگ 5 بوده و از اين رو در انتقال پيام آپوپتوزي به درون سلول شركت مي نمايند. شناخته ترين گيرنده هاي مرگ عبارتند از:

CD95/Fas/Apo1, TNFR1, TNFR2,DR4/TRAIL-R1, DR5/TRAIL-R2 تحريك گيرنده هاي مرگ توسط ليگاند هاي مربوط، منجربه تريمريزاسيون گيرنده و به كارگيري پروتئين هاي آداپتور می گردد(10).بری مثال لیگاند CD95 (CD95L) با گیرنده مربوط به خود (CD95R) میان کنش نموده و باعث القاء تریمریزاسیون آن می شود. اين عمل باعث تشكيل خوشة مرگ در ناحيه سيتوزولي گيرنده گرديده و باعث مي شود كه پروتئین های  آداپتور از قبیل    6FADD/Mort به آن متصل شود. FADD دارای ناحیه مرگ (DD) در C – ترمینال است که این پروتئین را قادر می سازد تا به گیرنده تریمریزه شده از طریق میان کنش ناحیه مرگ – ناحیه مرگ متصل گردد.

 همچنین این پروتئین درناحية N – ترمینال دارای "ناحیه موثر مرگ 7 " (DED) می باشد که با ناحیه DED مشابه در پرودمین کاسپاز 8 میان کنش می کند . به اين كمپلكس پروتئين ها(مجموعه ليگاند - گيرنده مرگ، ملكول آداپتور وپروکاسپاز) "كمپلكس علامت دهندة القاء مرگ" 8 (DISC) گفته می شود . به اين طريق پروكاسپاز  8 به كاسپاز8 فعال تبديل مي شود .( 11 ) كاسپاز 8  فعال سبب فعال شدن كاسپازهاي اجرايي شده و در نتيجه فرايند آپوپتوز صورت مي گيرد . درتصوير 1 به طور شماتيك مسير خارجي آپوپتوز نشان داده شده است.

تصوير- 1 واكنش هاي آبشاري فعال شدن كاسپاز ها توسط گيرنده هاي مرگ( مسير خارجي)(31)

3-2- مسير داخلي يا مسير ميتوكندريايي آپوپتوز

ميتوكندري هم در حيات و هم در مرگ سلولي دخالت دارد. اين ارگانل انرژي رايج سلول را به فرمATP فراهم مي سازد. هوموستاز داخل سلولي را در ارتباط با يون ها واسترس هاي اكسيداتيو حفظ مي نمايد . در پاسخ به سيگنال هاي مرگ سلولي، نفوذپذيري غشاء خارجي ميتوكندري سبب آزاد شدن مولكول هاي پروآپوپتوتيك از قبيل فاكتور القاء كنندة آپوپتوز(AIF) ، سیتوکروم C، Smac/DIABLOو اندونوكلئازG ا ز فضاي بين دو غشاء ميتوكندري به داخل سيتوپلاسم مي شوند. Smac/DIABLO اثر آنتاگونيستي روي مهار كنندگان كاسپاز دارد .( 12 ) فاكتور القاء كنندة آپوپتوز (AIF)آزاد شده از میتوکندری درطی روند آپوپتوز سبب آسیب به DNA هسته ای درمسیر مستقل از کاسپاز می شود .(13) آ زادشدن سيتوكروم C به نظر می رسد که يك واقعه معمول در آپوپتوز است و مكانيسمي كه آزاد شدن آن را كنترل مي كند در دست بررسي است . مكانيسم هاي احتمالي عبارتند از باز شدن “منفذ انتقال نفوذپذيري ” 10  ميتوكندريايي، وجود كانال اختصاصي براي سيتوكرومC  درغشاء خارجي ميتوكندري و يا تورم و پاره شدن غشاء خارجي ميتوكندري بدون از دست دادن پتانسيل غشايي.

Apaf-1 د ر حالت عادي درسلول به صورت بي اثر و غير فعال حضور داشته و در پروسه آپوپتوز به سبب رهايي سیتوکروم C از میتوکندری فعال می گردد. وزن مولكولي اين  پروتئين 130 كيلودالتون بوده و درناحيه انتهاي آميني داراي دمين CARD و در انتها ي كربوكسيلي داراي چندين بخش تكراري از موتيف WD- 40 مي باشد . براي فعال شدن پروتئين Apaf-1 ايجاد ميان كنش بين اين پروتئين و سيتوكروم Cضروري است . با مكانيسمي كه به درستي مشخص نيست، سيتوكرومC و dATP/ATP باعث اليگومرشدن Apaf- 1می گردند. توالی CARD11 پروكاسپاز 9 با نسبت يك به يك به ناحيه CARD در Apaf- 1 متصل گشته و سبب فعال شدن كاسپاز 9 مي شود و كاسپاز 9 فعال سبب فعال شدن كاسپازهاي اجرايي از قبيل كاسپاز 3 و 7 مي شود .. مجموعه پروتئين Apaf- 1 ، سیتوکروم C و پروكاسپاز 9 را آپوپتوزوم 12مي نامند . تصوير 2 به طور شماتيك مسير داخلي آپوپتوز را نشان مي دهد . د ر مسير داخلي يا مسير ميتوكندريايي كاسپاز آغازگر كاسپاز  9 مي باشد.(5-7و11و14و15)کاسپاز9 فعال سبب فعال شدن کاسپازهای اجرایی (کاسپاز 3و6و7) می گردد و در نتيجه

تصوير- 2 واكنش هاي آبشاري فعال شدن كاسپازها در مسير ميتوكندريايي (مسير داخلي) و مسير وابسته به گرانزيم(11) B

 

 

 

 

 

 

 

 

كاسپازهاي اجرايي روي سوبستراهاي خود عمل مي نمايند و فرايند آپوپتوز صورت مي گيرد . در برخي از رده هاي سلولي آپوپتوز غير وابسته به كاسپاز 3 به دنبال تيمار با تركيبات مختلف صورت مي گيرد(6و7و16) در حالي كه دراغلب رده هاي سلولي آپوپتوز وابسته به كاسپاز 3 می باشد.(5و7و14-16) لنفوسیتهای T سيتوتوكسيك و سلولهای كشندة طبيعي  (NK- cells)  ممكن است مستقيماً از طريق "مسير وابسته به رسپتور كاذب"13 در سلول هاي هدف ايجاد آپوپتوز نماید . 

در اين حالت گرانول هاي محتوي گرآنزيمB(GrB)14 كه يك سرين پروتئاز است همراه با پرفورين تحويل غشاء پلاسمايي سلول هاي هدف داده مي شود. پرفورين پروتئيني است كه سبب ايجاد حفره در غشاي پلاسمايي مي شود و اجازه مي دهد كه گرآنزيمB   وارد سلول شده و واكنش آبشاري فعال شدن كاسپازها را به راه اندازد ( 11 ) كه در تصوير 2 نشان داده شده است.

4- كاسپازها

كاسپازها 15 جزء خانوادة سيستئين پروتئاز هستند كه نقش محوري در شروع و فاز اجرايي آپوپتوز ايفا مي نمايند . به دنبال

فعال شدن، اين آنزيم ها روي سوبسترا هاي خاصي عمل و تغييرات بيوشيميايي و مورفولوژيك در سلول آپوپتوتيك ايجاد

مي نمايند . ازجمله چروك شدن سلول، متراكم شدن كروماتين، به قطعه قطعه شدن DNA و … بنابراين ارزيابي فعاليت كاسپاز به عنوان يك ماركر بيوشيميايي آپوپتوز مطرح است.(17)

خانواده كاسپازها در پستانداران داراي 14 عضو است . اين آنزيم ها به طور پيوسته در تمام سلول ها به صورت پروآنزيم

(زيموژن)ساخته مي شوند و در پاسخ به محرك هاي پروآپوپتوتيك فعال مي شوند . پروكاسپاز داراي وزن ملكولي32 تا 56 كيلو دالتون بوده و داراي 4 دمين مي باشد كه عبارتند از پرودمين N-ترمینال ،، زير واحد بزرگ(17تا 21کیلودالتون )، زیر واحد کوچک (10تا 13 کیلو دالتون ) و يك ناحيه اتصالي كوتاه بين زيرواحد كوچك و بزرگ.(18)

 فعال شدن كاسپاز به دنبال پروتئوليز پروآنزيم در جايگاه ريشة آسپارتات خاص بين دمين ها صورت مي گيرد كه منجر به

حذف پرودمين و همچنين ناحيه اتصالي گرديده و منجر به تشكيل هتروديمر، متشكل از يك زير واحد كوچك و يك زير

واحد بزرگ مي شود ( 19 ). كاسپاز فعال تترامر بوده و از دوهتروديمرتشكيل شده است . تمام كاسپازها دو مشخصة مهم مشترك دارند، يكي اين كه سيستين پروتئاز هستند و داراي توالي پنتاپپتيدي حفظ شدة QACXG حاوي جايگاه فعال ، سيستئين مي باشند .(20) دوم اينكه در سوبسترا، پيوند پپتيدي بين ريشة آسپارتات با اسيد آمينه بعدي را مي شكنند . مشاهدة شواهدي مبني بر فعال شدن پي در پي كاسپازها در روندآپوپتوز، منجر به ارائة مسير واكنش آبشاري براي كاسپاز هاگرديد. (21و22)اين واكنش آبشاري با فعال شدن كاسپازهاي آغازگر شروع شده و پيام را از طريق فعال كردن كاسپازهاي اجرايي منتقل مي نمايد .(11و12)پروكاسپازهاي آغازگر )پروكاسپاز2،8،9،10 و12 (و همچنين كاسپازهاي التهابي )پروكاسپاز1،4،5،11 و13 (كه عموما در آپوپتوز د خالت ندارند، داراي پرودمين طويل هستند)بيش از 100 اسيد آمينه ( در حالي كه كاسپازهاي اجرايي، داراي پرودمين كوتاه و معمولا كمتر از 20 اسيد آمينه مي باشند. (18)

كاسپازها را بر اساس ساختار، ويژگي نسبت به سوبسترا، فعاليت فيزيولوژيك و اندازة پرودمين پروكاسپاز، تقسيم بندي مي نمايند . اما چيزي كه در آپوپتوز بيشتر حائز اهميت است تقسيم بندي كاسپاز ها به دو گروه كاسپازهاي آغازگر(کاسپاز8و9و10و12)  با پرودمين طويل و كاسپازهاي اجرایی(کاسپاز 3و6و7) با پرودمین کوتاه می باشند.(17)

 ساختار كاسپازها و چگونگي فعال شدن آن ها در تصوير 3 به طور شماتيك نشان داده شده است.

تصوير- 3  ساختار و چگونگي فعال شدن كاسپازها(17)

 

 

 

 

 

 

 

4-2- سوبستراهاي كاسپاز

تاكنون بيش از 100 نوع از سوبستراهاي كاسپاز شناخته شده است و مرتباً سوبستراهاي جديدي به اين ليست اضافه مي گردد.(23و24)  اين سوبستراها پروتئين هايي هستند كه اعمال مختلفي راانجام مي دهند و داراي رزيدوي آسپارتات در وضعيت خاص در ساختار خود هستند كه توسط كاسپاز كاتاليز مي شوند .تخريب اين پروتئين ها در اغلب موارد منجر به غيرفعال شدن آنها و يا فعال شدن پر وتئين هاي هدف مي گردد . در ميان پروتئين هايي كه كاتاليز آن ها توسط كاسپاز منجر به غير فعال شدن آن ها مي شود مي توان از پروتئين هاي اسكلت سلولي نظير لامين، آلفا فودرين و اكتين نام برد. از پروتئين هاي دخيل در ترميمDNA توپوايزومرازI  پلی ADP – ریبوز پلی مراز (PARPDNA-PK مي باشند . از پروتئين هاي دخيل در چرخه سلولي نيز مي توان از پروتئين رتينوبلاستوما(P Rb   )،   P21  و MDM2 نام برد. (25و26)  

DNase فعال شده (CAD ) به طور غير مستقيم با تخريب زير واحد مهاري(ICAD) آزاد شدن زير واحد كاتالتيك، فعال مي شود.(39-37)

فعال شدن كاسپاز به ميزان زيادي، مختص آپوپتوز است وتعيين فعاليت كاسپاز ها براي تمايز بين نكروز و آپوپتوز مي تواند

مورد استفاده قرار گيرد.(5و30) علاوه بر نقش و اهميت كاسپازهادر فرايند آپوپتوز، كاسپازها در فرايند تكامل، تمايز و التهاب نيز دخالت دارند.(31)


برچسب‌ها: آپوپتوز

زمینه و هدف: گزارشات متعددی مبنی بر اهمیت نقش آپوپتوز در سندروم سپتی سمی وجود دارد. هدف از مطالعه حاضر و پذیرنده نوع یک آن در افراد مبتلا به سپتی سمی و مقایسه آن با افراد سالم TNF سطح ، PBMC بررسی میزان آپوپتوز در میباشد.
روش بررسی: این تحقیق بر روی 22 فرد بیمار مبتلا به سپتی سمی انجام گرفت. پس از اخذ 6 سیسی خون در شرایط میزان ، PBMC سرم بیماران بررسی گردید. بلافاصله پس از جداسازی TNFRI و TNF استریل، با استفاده از کیت الیزا میزان آپوپتوز این سلولها بررسی گردید( آپوپتوز در زمان صفر) ؛ در ادامه با کشت این سلولها میزان آپوپتوز خود به خودی و نوترکیب بر میزان آپوپتوز نیز بررسی گردید. TNF تاثیر بیماران در مقایسه با افراد نرمال افزایش PBMC یافت هها: میزان آپوپتوز در زمان صفر و میزان آپوپتوز خود به خودی
برای مرگ سلولی برنامهریزی شدهاند. in vivo معنیداری داشته و نشان دهنده این است که سلولهای ایمنی در شرایط نسبت به آپوپتوز خود به خودی آنها افزایش معنیداری نداشت. TNF بیماران، تحت تاثیر PBMC میزان آپوپتوز بحث و نتیجه گیری: نتایج نشان دهنده این است که مسیرهای مرگ دیگری غیر از پذیرندههای مرگ، در امر آپوپتوز در این بیماران بطور معنیداری در مقایسه با افراد نرمال TNFRI و TNF دخیلند. همچنین میزان سرمی هر دو پروتئین در مراحل ابتدایی TNFRI با یکدیگر است و نشان دهنده نقش پروتکتیو r= افزایش یافته و این افزایش متناسب 0.908 بیماری است


برچسب‌ها: آپوپتوز

تاريخ : جمعه 23 فروردین1392 | 0:42 AM | نویسنده : عاطفه خادم الحسینی

آپوپتوز یک لغت یونانی است به معنای  ریزش برگ‌های درخت اما در علم ژنتیک به مرگ برنامه ریزی

شده سلول ها گفته میشود.آپوپتوز از آن جهت که بین تقسیم سلول و مرگ سلول تعادل برقرار می‌کند، بر روی هموستاز بدن مؤثر است. چنانچه انجام نمی‌شد، بافت‌ها بزرگ ‌تر یا کوچک‌تر می‌شدندهمچنین در مواردی که

زنده ماندن یک سلول، حیات موجود زنده را به خطر بیاندازد، ویا بیشتر شدن تعداد سلول‌ها مورد نیاز نباشد، مجموعاً با یک فعالیت درون سلولی برنامه‌ریزی شده، خودکشی میکنند!

عوامل موثربر تحریک آپوپتوز:

زمانی که سلول تحت تأثیر عوامل مختلف محیطی و یا حتی درونی همانند اشعه‌های یونیزه کننده، داروهای

سیتوتوکسیک (در درمان سرطان‌ها) ، هورمون‌های گلوکو کورتیکوئیدی و .. قرار می‌گیرد محتوای آن از جمله DNA، دستخوش تغییراتی می‌شود که در صورت ادامه حیات آن منجر به ناهنجاری‌هایی شدیدی از جمله

سرطانی شدن سلول می‌شوند. عوامل دیگری نظیر برخی باکتری‌های بیماریزای داخل سلولی مانند سالمونلا، شیگلا، لیستریا، لژیونلا و … نیز در هنگام عفونت‌زایی خود با تغییر، در برخی مسیرهای متابولیکی و

بیوشیمیایی داخل سلولی می‌توانند، در هدایت سلول به سمت این نوع خاص از مرگ موثر باشند.

دگرگونی های سلول به هنگام آپوپتوز:

در هنگام اپوپتوز حجم سلول کاهش یافته و در سلول ویزیکول‌های متعددی ایجاد می‌شوند. سپس کروموزوم‌ها متراکم شده و قطعه قطعه، می‌شوند. در مراحل بعد، غشا هسته از بین می‌رود و در آخر، سلول بصورت

وزیکول‌های کوچکی، به چندین قسمت تقسسیم می‌شود. در طول اپوپتوز، اندامک‌های داخلی سلول، مانند، میتوکندری‌ها و لیزوزوم‌ها سالم می‌مانند. وزیکول‌هایی که از قطعه قطعه شدن سلول پدید می‌آیند، بوسیله

فاگوسیت‌ها، بلعیده می‌شوند و هضم می‌شوند.


برچسب‌ها: آپوپتوز

تاريخ : جمعه 23 فروردین1392 | 0:41 AM | نویسنده : عاطفه خادم الحسینی

هنگامی که سلولی در بدن نیاز نباشد با فعال شدن مرگ درون سلولی به سوی خودکشی سوق داده می شود. بنابراین فرایند مزبور مرگ برنامه ریزی شده سلولی و یا اصطلاحا اپوپتوز می گویند. میزان اپوپتوز در جنین و بافت های بزرگسالان زیاد است. برای مثال در تکوین دستگاه عصبی مهره دارن بیش از نیمی از سلولهای عصبی پس از ایجاد می میرند. دستها و پاهای انسان در طی دوران تکوین جنینی از طریق اپوپتوز شکل می گیرند. از بین رفتن دم در قورباغه بالغ طی فرایند دگردیسی از طریق اپوپتوز اتفاق می افتد.اپوپتوز یک سیستم دفاعی مهم در برابر سرطان است. ژن P53 در اپوپتوز نقش دارد. همچنین اگر میزان تخریب DNA به حدی باشد که سلول قادر به تعمیر ان نباشد سلول به سمت اپوپتوز می رود. برخلاف اپوپتوز سلولهایی که در پاسخ به اسیب بافتی میمیرند تغیرات مورفولوژیکی متفاوتی را نشان میدهند که به این حالت نکروز (necrosis) گویند . معمولا سلولهای که این روند را متحمل میشوند متورم شده و محتویات خود را رها میکنند که میتوانند به سلولهای اطراف آسیب رسانده و در نهایت باعث التهاب گردند.


مجله دانشگاه علوم پزشكي رفسنجان ، سال هفتم، شماره 1 (پياپي 26)


گرداورنده علی زارعی






آپوپتوز یا آپوپتوزیس به معنای افتادن برگ است ولی در زیست‌شناسی یاخته به معنای مرگ برنامه‌ریزی‌شدهٔ یاخته است که روندی فیزیولوژیک و زیستی برای نمو فعّال و طبیعی و همچنین حفظ هموستازی می‌باشد. در مواردی که زنده ماندن یک یاخته، موجودیّت موجود زنده را به خطر بیاندازد، یاخته با مرگ برنامه ریزی شده، خودکشی می‌کند. زمانی که سلول تحت تأثیر عوامل مختلف محیطی و یا حتی درونی همانند اشعه‌های یونیزه کننده، داروهای سیتوتوکسیک (در درمان سرطان‌ها) هایپرترمیا، هورمون‌های گلوکو کوررتیکوئیدی و .. قرار می‌گیرد درونمایهٔ آن از جمله DNA، دستخوش تغییراتی می‌شوند که در صورت ادامهٔ حیات آن منجر به ناهنجاری‌هایی شدیدی از جمله سرطانی شدن سلول می‌شوند. عوامل دیگری نظیر برخی باکتری‌های بیماریزای داخل سلولی مانند سالمونلا، شیگلا، لیستریا، لژیونلا و … نیز در هنگام عفونت‌زایی خود با تغییر، در برخی مسیرهای متابولیکی و بیوشیمیایی داخل سلولی می‌توانند، در هدایت سلول به سمت این نوع خاص از مرگ موثر باشند. مرگ برنامه ریزی شدهٔ سلولی، از طریق مسیرهای مختلفی، برانگیخته می‌شود، برخی از این مسیرها در اثر اتّصال لیگاندهایی به گیرنده‌های سطح سلول، و برخی دیگر از این مسیرها در اثر فقدان برخی فاکتورهای رشد، راه اندازی می‌شوند. آسیب‌های شدید به مادّهٔ ژنتیکی سلول نیز، می‌تواند مسیرهای مختلفی، که منجر به اپوپتوز می‌شوند، را راه اندازی کند.

دگرگونی‌های سلولی در هنگام اپوپتوز :

در هنگام اپوپتوز حجم سلول کاهش یافته و در سلول ویزیکول‌های متعددی ایجاد می‌شوند. سپس کروماتین‌ متراکم شده و قطعه قطعه، می‌شوند. در مراحل بعد، غشا هسته از بین می‌رود و در آخر، سلول بصورت وزیکول‌های کوچکی، به چندین قسمت تقسسیم می‌شود. در طول اپوپتوز، اندامک‌های داخلی سلول، مانند، میتوکندری‌ها و لیزوزوم‌ها سالم می‌مانند. وزیکول‌هایی که از قطعه قطعه شدن سلول پدید می‌آیند، بوسیله فاگوسیت‌ها، بلعیده می‌شوند و هضم می‌شوند.


برچسب‌ها: آپوپتوز

تاريخ : جمعه 23 فروردین1392 | 0:39 AM | نویسنده : عاطفه خادم الحسینی

مقدمه
آپوپتوزیس یا مرگ برنامه ریزی شده سلولی یک پروسة فیزیولوژیکی حیاتی برای نموفعال و طبیعی و همچنین حفظ هموستازی می باشد. زمانی که سلول تحت تأثیر عوامل مختلف محیطی و یا حتی درونی همانند اشعه های یونیزان ، داروهای سیتوتوکسیک(در درمان سرطانها)هپیرترمیا(ازراههای درمان سرطانهای موضعی مثل سرطان پوست ، در این روش دمای 0c 43 به مدت سه ساعت به موضع تابانده می شود) ، هورمونهای گلوکررتیکوئیدی و .. قرار می گیرد محتویات آن از جمله DNA ، دستخوش تغییراتی می شوند که در صورت ادامة حیات آن منجر به ناهنجاریهایی شدیدی از جمله سرطانی شدن سلول می شوند. عوامل دیگری نظیر برخی باکتریهای پاتوژن داخل سلولی نظیر سالمونالا، شیگلا، لیستریا، لژیونلا و … نیز در خلال عفونت زایی خود با تغییر، در برخی مسیرهای متابولیکی و بیوشیمیایی داخل سلولی می توانند، در هدایت سلول به سمت این نوع خاص از مرگ دخیل باشند.

مطالعات مختلفی درجهت پی بردن به رموزاین پدیده فیزیولوژیکی انجام شده است که کلیات آنها را می توان به چند دسته تقسیم نمود:
1» مطالعه در مورد عوامل القاء کننده آپوپتوزیس .
2» ارتباط عوامل القاءگر و ارگانلهای داخل سلولی
3» مطالعه در مورد نحوه ارتباط ارگانلهای مختلف داخل سلولی باهم در خلال آپوپتوزیس
4» مطالعه در مورد تغییرات بیوشمیایی و مورفولوژیکی سلول در خلال آپوپتوزیس
5» مطالعه در مورد تغییرات ساختمانی و فضایی ارگانلهای داخل سلولی
6»مطالعه در مورد مواد و عوامل ممانعت کننده آپوزیتوزیس
در این مقاله توجه بیشتر به مورد پنجم می باشد ودر این میان تمرکز اصلی ما بریکی از ارگانلهای حیاتی سلول بنام میتوکندری قرار گرفته است.مطالعات انجام شده، حاکی از یک سری تغییرات مورفولوژیکی ، بیوشیمیایی و فضایی در میتوکندری در خلال آپوپتوزیس می باشد که به اختصار به برخی از آنها اشاره می شود:
1-متراکم شدن ماتریکس میتوکندریایی و کوچک شدن میتوکندری.
2-تغییرات محل و مختصات فضایی میتوکندریهای داخل سلول.
3-رها شدن گروهی از پروتئینهای فضای بین غشاهای میتوکندری، که از مهمترین آنها می توان به Cyt-c وAlf (فاکتور القا کننده آپوپتوزیس= Apoptosis inducing factor) اشاره کرد
4-تغییرات در ساختمان غشاهای میتوکندری
که در بخش نتیجه گیری به اختصار توضیحی در مورد هر کدام ارائه خواهد شد.

اپوپتوزیز
میکروسکوپی الکترونی وتوموگرافی میتوکندری جداشده از سلول بدست آمده از تخم گزنپوس نشان داده است که، با وجود این که، سایر مشخصات مرتبط با آپوپتوزیس وجود داشته، اما چه درمیتوکندری آپوپتوتیک و چه در میتوکندری کنترل، ماتریکس باد نکرده و متورم نشده وبالعکس درهر دو متراکم شده و تخریب قابل ملاحظه ای در غشای خارجی میتوکندری دیده نشده . این مسأله در نرونهای محروم از NGF نیز مشاهده شده است.
2- میتوکندری ها در حالت عادی در کل سطح سلول پراکنده هستند. از اتفاقات اولیه در خلال آپوتئوز که به وسیله فاکتور نکروزدهندة تومورها (TNF) ایجادمی شود، خوشه ای شدن میتوکندریهاوتجمع آنها در اطراف هسته است . میتوکندریها از محیط سلول محو شده و گرداگرد هسته تجمع می یابند. این مسأله به روش میکروسکوپی فلورسانت و توسط آنتی بادی ضد HSP70 مشاهده شده است.
دوفرضیه برای علت این تغییر مکان که در اثر عمل ناقص کانیزین ها رخ می دهد، وجود دارد.
الف) تجمع خوشه ای میتوکندری در نزدیکی هسته، برای تولید مقادیر زیادی ATP است که در محدوده ای وسیع از فرایندهای انرژی خواه، در خلال آپوپتوزیس ضروری می باشد.
ب) برای تسهیل در امر جابجایی پروتئینهای میتوکندریایی (مانندAIF )به داخل هسته .
3- رها سازی سیتوکروم c به عنوان نقطه مرکزی آپوپتوزیس می باشد . Cyt-c به عنوان کوفاکتور همراه با Apaf-1(Apoptotic protease activating factor) و پروکاسپار9 باعث شروع فعالیت آبشار کاسپازها می شود . اتفاقاتی که منجر به بروز این پدیده می شوند هنوز به طور کامل شناخته نشده اند.

-عوامل مؤثر در رها سازی Cyt-c
رهاسازی پروتئینهای میتوکندریایی مانند Cyt-c ، بوسیلة اعضای پروتئینی خانوادة Bcl-2 کنترل می گردد. در حال حاضر 15 پروتئین از این خانواده در پستانداران شناخته شده، که همگی حداقل دارای یکی از4ناحیه محافظت شده، بنام دامنة همولوژیBcl-2می باشند(BH1-BH4). اعضای این خانواده می توانند هر دونقش ضد آپوپتوتیکی و پروآپوپتوتیکی را ایفا کنند. (2و1) مکانیسم اصلی که طی آن پروتئینهای خانواده Bcl-2،آپوپتوزیس را تنظیم می کنند احتمالاً از طریق کنترل آزاد سازی سیتوکروم C می باشد. چنانچه بیان بیش از حد Bcl-2 و Bcl-x7 مانع آپوپتوزیس است (از طریق معانعت از رها سازی Cyt-c) . به غیر از 2 پروتئین نامبرده سایر پروتئینهای این خانواده، سیتوزولی هستند و 2 پروتئین مذکور متصل به غشای خارجی میتوکندری می باشند .
به نظر می رسد گروهی ازپروتئینهای این خانواده، که فقط دارای دامنة همولوژی BH3 می باشند(از اینرو به پروتیئنهایonly- BH3 مشهور هستند) همانند Bid وBad وBin نقش مهمی را در القاء سیگنال از سیتوزول به میتوکندری، دارا هستند و نقش خود را با اتصال به میتوکندری و معانعت از عمل پروتئینها Bcl-2 و Bcl- xL و … کامل می نمایند.
به عنوان نمونه مهاجرت پروتئین Bad از سیتوزول به میتوکندری و اتصال آن به Bcl- xL باعث جداشدن Bcl- xL از یک پروتئین پروآپوپتوتیک بنام Bax می شود. سپس Bax آزاد شده، الیگومریزه می شود و بدین صورت باعث رها سازی Cyt-c می گردد . در حالیکه اتصال Bcl- xL به Bax در غیاب Bad) مانع از الیگومریز اسیون Bax و رهاسازی Cyt-c آن می شود.
از طرفی Bid که توسط کاسپاز 8 فعال شده توسط رسپتور مرگ، انتهای آمینی خود را از دست داده، به صورت t-Bid در آمده، خود به میتوکندری رفته، الیگومر یزاسیون Bax را القاء می کند و در نهایت منجر به رها سازی Cyt-c و آپوزیتوزیس می شود.
اما خود عمل Bad هم توسط فسفرپلاسیون و دفسفرپلاسیون آن توسط کینازهای مختلف سلولی نظیر MAPK، تنظیم می شود. پروتئین Bad فسفریله شده توسط پروتئینی سیتوزولی بنام 14-3-3 بلوکه می شود. این امر مانع از چسبیدن Bad به میتوکندری می گردد.

-حوزة رهاسازی Cyt-c وعبور آن از غشای خارجی میتوکندری دیده شده تمامی مولکول های Cyt-c میتوکندریها در عرض 5 دقیقه میتوکندریها را ترک می کنند و این پروسه مستقل از دما می باشد . این مسأله که توسط تکنیک GFP به اثبات رسیده، احتمال عدم شمول سیستمهای ترانسپورتی آنزیمی را قوت بخشید.
2 فرضیه غالب در مورد مکانیسم این انتقال وجود دارد:
1-فرضیه گسیختگی غیر اختصاصی غشای خارجی میتوکندری
2-تشکیل کانالهای هدایت سیتوکرومc

1- تئوری گسیختگی غیر اختصاص غشای خارجی میتوکندری
به علت وجود کریستاها غشای داخلی میتوکندری خیلی پهن تر از غشای خارجی است . پس بدون گسیخته شدن غشای داخلی آب و املاح می توانند با ورود به درون ماتریکس غشای داخلی و ماتریکس باد کرده ، بر غشای خارجی فشار آورده، آنرا از هم بگسلند این مسأله به 2 علت ممکن است پیش بیاید:
الف) هیپرپلاریزاسیون غشای داخلی
در اثر عدم توانایی درانتقال طبیعی ADPوATP و در نتیجه توقف فعالیت ATPase f0 -f1 ، بازگشت یون H+ به درون ماتریکس متوقف شده، انباشتگی بیش از حد بارمنفی در ماتریکس، باعث تورم اسمزی ماتریکس می شود.
ب) تئوری وجود Permeability transition Pore: PTP پروتئین های ترانس ممبران غشاهای داخلی و خارجی که در مقابل هم ودر محل برخورد 2غشاء قرار گرفته اند، کانالی با هدایت قوی و غیر انتخابی ایجاد می کنند. می توان فرض کرد که این کانال از تجمع اجزایی همچون ANT(Adenine Nucleotide translocator) و VDA(Voltage Dependent Anion Channel) و سیکلوفیلین D تشکیل شده باشد.باز شدن PTP می تواند دلایل مختلفی داشته باشد از جمله یون Ca2+ ،کم شدن غلظت نوکلئوتیدهای آدنین، فسفات غیر آلی ، تغییرات در PH یاΔQm پایین و... . باز شدن این منفذ باعث هجوم یکسری ذرات با وزن حداکثرkDa 105به ماتریکس شده، در نتیجه فشار اسمزی ماتریکس بالا می رود . این افزایش فشار اسمزی با ورود آب به ماتریکس جبران می شود اما در عوض ماتریکس متورم شده وباعث گسیختگی غشـاءخارجی می گردد. این مسأله توسط لیگاندهای آنتاگونیستی برای ANT وVDAC و سیکلوفیلین D به اثبات رسیده است . اما نکته مبهم یکسان نبودن تقدم و تأخر رهاسازی Cyct-c و کم شدن Δ Qm در مدلهای مختلف است .

2- تئوری کانالهای هدایت سیتوکروم c
ساختمان Bcl-XL و Bid شبیه به دامنه های شکل دهندة منفذ سم دیفتری و برخی کلی سینهای باکتریایی است که می توانند کانالهایی را برای یونها و پروتئینها شکل دهند. مشخص شده است که کلBax ، Bcl-2، Bcl-x، وشکل ناقص Bid(tBid) می توانند در وزیکولهای لیپیدی سنتتیک کانالهای یونی تشکیل دهند. مشابه منافذسم باکتریایی ، این کانالها حالات متعدد هدایتی دارند، بهPH و ولتاژحساس هستند و قابلیت عبور انتخابی یونی ضعیفی را نشان می دهند.شگفت انگیز اینکه Bcl-2 قادر است از تشکیل کانال بوسیله Bax در لیپوزوم ها جلوگیری کند.
پروتیئن های وابسته به Bcl-2 دارای 2مارپیچ هستند که طولشان فقط برای عبور از یک غشای 2 لایه کافی است و برای تشکیل یک کانال آبی کافی نمی باشد. اگر چه Bax تحت شرایطی می تواند الیگومریزه شود، که در این صورت، می تواند یک کانال هدایتی قوی در لیپوزومها تشکیل دهدو باعث آغاز رها سازی Cyct-C از میتوکندری گردد.
پس الیگومریزه شدن پروتئین های خانوادة Bcl-2 پرو آپوپتوتیک همانندBax می تواندکانالهایی با هدایت قوی تشکیل دهد
از طرفی Bax با VDAC در تشکیل یک کانال بزرگ هدایت کننده Cyt-c نیز شرکت می کند. باز شدن VDAC زمانی که در لیپوزومها تشکیل شود بازشدن توسط Bak و Bax تسهیل می شود، در صورتیکه و Bcl-XL، بسته شدن آنرا تسهیل می کند.
و امکان سوم همکاری Baxو tBid است که بطور مستقیم می توانند با سست کردن غشای خارجی میتوکندری عمل کنند. با کاهش کشش وانبساط خطی غشاء، Bax و tBid می توانند تشکیل منفذ لیپیدی یا منفذی از کمکپلکس لیپید- پروتئین را که اندازه آن برای عبور پروتئینهای بین غشایی به سیتوزول کافی باشد را، امکان پذیر سازند.

جمع بندی :
شرایط وحالات مختلف میتوکندری می تواند در پیشبرد سلول به سمت مرگ یا تداوم زندگی نقش تعیین کننده ای داشته باشد به عنوان نمونه دیده شده که در مورد ADP و ATP چنین نسبتهایی در 3 حالت مختلف دیده شده :
حالت سلول ATP: ADP
زنده قابل تکثیر کمتر از 11/0
آپوپتوز یافته بین 11/0و1
تکروز یافته بیشتر 2/20
دراین میان پروتئینهای خانوادة BcL-2 در حفظ سلامت میتوکندریها نقش اساسی را برعهده دارند . مشخص شده است که BcL-2 باعث تثبیت Δ Qm ، کاهش سطح ROS ، تأثیر بر جریان پروتون در میتوکندری و تنظیم هموستازی یون Ca2+ می گردد و مشابه با آن، Bcl-XL در تنظیم متابولیسم میتوکندری و حجم ماتریکس دخالت می کند . پیشرفت های بدست آمده در خلال چند سال گذشته مارا در پی بردن به این مسأله رهنمون ساخته که، میتوکندری علاوه برنقش اثبات شده اش در تولید انرژی، نقشی کلیدی را در کنترل مرگ و زندگی سلول از طریق رهاسازی Cyct-C و … ایفا می کند و از آنجائی که عمدتاً آپوزیتوزیس را در مقابل سرطان مشاهده می کنیم توجه به این امر در درمان سرطانها قابل تأمل می نماید .


برچسب‌ها: آپوپتوز, میتوکندری

تاريخ : جمعه 23 فروردین1392 | 0:37 AM | نویسنده : عاطفه خادم الحسینی
http://mlab.mihanblog.com/post/578


برچسب‌ها: آپوپتوز

تاريخ : جمعه 23 فروردین1392 | 0:36 AM | نویسنده : عاطفه خادم الحسینی

مرگ برنامه‌ریزی‌شده یاخته
Hypertrophic Zone of Epiphyseal Plate.jpg
Apoptosis increasing from normal cells (top) to apoptotic ones (bottom).
Apoptosis.png

آپوپتوز یا آپوپتوزیس به معنای افتادن برگ است ولی در زیست‌شناسی یاخته به معنای مرگ برنامه‌ریزی‌شدهٔ یاخته است که روندی فیزیولوژیک و زیستی برای نمو فعّال و طبیعی و همچنین حفظ هموستازی می‌باشد. در مواردی که زنده ماندن یک یاخته، موجودیّت موجود زنده را به خطر بیاندازد، یاخته با مرگ برنامه ریزی شده، خودکشی می‌کند. زمانی که سلول تحت تأثیر عوامل مختلف محیطی و یا حتی درونی همانند اشعه‌های یونیزه کننده، داروهای سیتوتوکسیک (در درمان سرطان‌ها) هایپرترمیا، هورمون‌های گلوکو کوررتیکوئیدی و .. قرار می‌گیرد درونمایهٔ آن از جمله DNA، دستخوش تغییراتی می‌شوند که در صورت ادامهٔ حیات آن منجر به ناهنجاری‌هایی شدیدی از جمله سرطانی شدن سلول می‌شوند. عوامل دیگری نظیر برخی باکتری‌های بیماریزای داخل سلولی مانند سالمونلا، شیگلا، لیستریا، لژیونلا و … نیز در هنگام عفونت‌زایی خود با تغییر، در برخی مسیرهای متابولیکی و بیوشیمیایی داخل سلولی می‌توانند، در هدایت سلول به سمت این نوع خاص از مرگ موثر باشند.

مرگ برنامه ریزی شدهٔ سلولی، از طریق مسیرهای مختلفی، برانگیخته می‌شود، برخی از این مسیرها در اثر اتّصال لیگاندهایی به گیرنده‌های سطح سلول، و برخی دیگر از این مسیرها در اثر فقدان برخی فاکتورهای رشد، راه اندازی می‌شوند. آسیب‌های شدید به مادّهٔ ژنتیکی سلول نیز، می‌تواند مسیرهای مختلفی، که منجر به اپوپتوز می‌شوند، را راه اندازی کند.

دگرگونی‌های سلولی در هنگام اپوپتوز 

در هنگام اپوپتوز حجم سلول کاهش یافته و در سلول ویزیکول‌های متعددی ایجاد می‌شوند. سپس کروماتین‌هسته از بین می‌رود و در آخر، سلول بصورت وزیکول‌های کوچکی، به چندین قسمت تقسسیم می‌شود. در طول اپوپتوز، اندامک‌های داخلی سلول، مانند، میتوکندری‌ها و لیزوزوم‌ها سالم می‌مانند. وزیکول‌هایی که از قطعه قطعه شدن سلول پدید می‌آیند، بوسیله فاگوسیت‌ها، بلعیده می‌شوند و هضم می‌شوند. متراکم شده و قطعه قطعه، می‌شوند. در مراحل بعد، غشا


برچسب‌ها: آپوپتوز, لیزوزوم, میتوکندری

تاريخ : جمعه 23 فروردین1392 | 0:34 AM | نویسنده : عاطفه خادم الحسینی

آپوپتوز به خودکشی برنامه ريزی شده ژنتيکی سلول گفته می‌شود که در بسياری از شرايط فيزيولوژيک و پاتولوژيک نقش مهمی ايفا می‌کند. اغلب ملکول‌ها و مسيرهای سيگنالی درگير در اين فرايند بخوبی شناخته شده اند. اما پيرامون نقش ارگانل‌های سيتوسلی و مسيرهای سيگنالی و تعاملات بين آنها در خلال آپوپتوز مطالعات زيادی انجام نشده و يا نوعاً مقالات چاپ شده کامل و همه جانبه نمی‌باشند. اهميت ارگانل‌های سيتوپلاسمی به حدی است که اخيراً برخی از محققين، مسير درگيری اين ارگانل‌ را بعنوان سومين مسير القای آپوپتوز (علاوه بر مسيرهای شناخته شده داخلی و خارجی ) در نظر می‌گيرند. اين مقاله برآن است تا مطالعات انجام شده پيرامون فرايند آپوپتوز را مورد بحث قرار داده و در ادامه با تأکيد بر اهميت ارگانل‌های سيتوپلاسمی به بررسی نقش آنها در اين فرايند بپردازد.


برچسب‌ها: آپوپتوز

تاريخ : پنجشنبه 19 بهمن1391 | 2:50 PM | نویسنده : عاطفه خادم الحسینی

پژوهشگران علوم پزشکی  دانشکده پزشکی دانشگاه تگزاس می گویند که آنان توانسته اند دانشندان با ناتوان سازی پروتئینی موسوم به فورتیلین که محرک رشد مهارناپذیر سلول است، شیوه نوینی را برای نابودی سلول های سرطانی ارائه داده اند.

به گزارش خبرنگار سایت پزشکان بدون مرز ،  فورتیلین با خنثی سازی(حذف) پروتئین p53 که در واقع سرکوبگر سرطان است رشد سلول های سرطانی را تحریک می کند.

پیش از این محققان دریافته بودند که پروتئین p53 تنها سلولهای سرطانی را نابود کرده و به سلولهای سالم صدمه‌ای وارد نمی‌آورد.

پروتئین P53 یک سرکوبگر تومور کاملاً شناخته‌شده است که نقشی اساسی در شروع آپوپتوز دارد. مقدار پروتئین P53 هنگام مواجه سلول با استرس‌های ژنوتوکسیک افزایش می‌یابد و به‌علت نقش محافظ آن به‌عنوان «گارد ژنوم» معرفی شده است.

اشکال جهش‌یافته پروتئین p53 غالباً عملکرد فوق را از دست می‌دهند و این موضوع سبب شده تا جهشP53 شایع‌ترین تغیر ژنتیکی سرطان‌های انسان باشد. از سوی دیگر جهش‌های P53 با پاسخ‌دهی ضعیف به مداخلات درمانی مثل کموتراپی و رادیوتراپی همراه بوده و مطالعات اخیر حاکی از تأثیر احتمالاً مفید و ارزشمند ژن‌درمانی با هدف P53 به عنوان یک درمان مکمل در این سرطان‌ها بوده است.

این یافته ها راه را برای درمان گستره ای از تومورهای سرطانی وتصلب شرایین هموار می سازد.

سرطان اصطلاحی برای اطلاق به گروهی از بیماری‌ها است که در آن سلول‌های غیرطبیعی بدون کنترل تقسیم می‌شوند و می‌توانند به سایر بافت‌ها تهاجم کنند.

سلول‌های سرطانی همچنین می‌توانند از طریق خون و دستگاه لنفاوی به


سایر نقاط بدن گسترش پیدا کنند.

سرطان یک بیماری منفرد نیست، بلکه بسیاری از بیماری‌ها را شامل می‌شود. بیش از ۱۰۰ نوع متفاوت سرطان وجود دارد.

‘کن فوجیس’ مدیر بخش قلب و عروق دانشکده پزشکی دانشگاه تگزاس و مجری این تحقیقات می گوید: پروتئین p53 در واقع یک مهره دفاعی مهم و حیاتی علیه سرطان است چرا که می تواند ژنهای القاء کننده فرایند مرگ سلول را فعال کند.

این پژوهشگران از مدل های حیوانی استفاده کردند تا نشان دهند فوتیلین، پروتئین p53 را از فعال سازی ژنهایی مانندBAX و Noxa که زمینه ساز مرگ سلول هستند، بازمی دارد. از این رو، سلول هایی که باید کشته شوند امکان گسترش و رشد می یابند.

وقتی که سلول های سالم و طبیعی به سلول های سرطانی تبدیل می شوند،واکنش زیستی طبیعی بدن ما، فعال سازی پروتئین p53 است که سلول های آسیب دیده را از بین می برد.

به گفته این محققان این فرایند توضیح می دهد چرا اکثر افراد می توانند در عمر خود اصلا به سرطان مبتلا نشوند.

نتایج این تحقیقات در نشریه شیمی زیست شناختی منتشر شده است.

سالانه بیش از ۱۰ میلیون نفر در جهان به سرطان مبتلا شده که ۶ میلیون نفر آنها می میرند ، پیش بینی می شود که تعداد ابتلا به سرطان تا سال ۲۰۱۵ میلادی به ۱۵ میلیون نفر در سال برسد، هم اکنون سرطان در کشورهای پیشرفته دوّمین علّت مرگ و میر و در کشورهای جهان سوّم سوّمین علّت مرگ و میر میباشد.


برچسب‌ها: آپوپتوز, سرطان

  • عاربین
  • تک درخت تعاون